干法制粒可壓性損失機(jī)制與條帶的表征

在最近的幾十年里，干法制粒在制藥行業(yè)的發(fā)展中日益受到關(guān)注。技術(shù)改進(jìn)（控制輥輪間隙、壓制均勻的條帶、顆粒的性質(zhì)、改進(jìn)輥側(cè)的密封及抑制細(xì)顆粒）促進(jìn)了干法制粒日益普及。干法制粒是一個(gè)連續(xù)的單元操作，可以將一批分批進(jìn)行生產(chǎn)，并以各種工藝參數(shù)共同進(jìn)行處理。就生產(chǎn)的簡單性而言，干法制粒（DG）處于粉末直壓（DC）和濕法制粒（WG）之間，比濕法制粒工藝更簡單且不需要干燥。

干法制粒使用輥壓（RC）將松散的粉末壓制成條帶，然后粉碎制粒，能克服流動(dòng)性不好、物料分層、混合不均勻、物料遇水發(fā)粘等問題。干法制粒具有高效的處方開發(fā)能力，并通過調(diào)節(jié)壓輥的速度、間隙尺寸、送料速度、輥壓、篩孔目數(shù)等可以在不同尺寸之間靈活轉(zhuǎn)換。但干法制粒通常面臨著多次制粒時(shí)可壓性損失和從實(shí)驗(yàn)室/小試規(guī)模放大到商業(yè)規(guī)模困難并且難以對(duì)條帶進(jìn)行表征等挑戰(zhàn)，也有甚至被發(fā)補(bǔ)而對(duì)可壓性損失以及多次制粒對(duì)溶出曲線的影響進(jìn)行研究。本文就干法制粒時(shí)可壓性損失機(jī)制和條帶表征進(jìn)行討論。

可壓性損失機(jī)制

已有不少研究者對(duì)可壓性損失的機(jī)制進(jìn)行了研究，干法制粒可壓性損失可以從粘結(jié)面積（bonding area，BA）和粘結(jié)強(qiáng)度（bonding strength，BS）兩方面解釋。BA和BS之間相互作用，決定了片劑的抗張強(qiáng)度。制得的顆粒有較大的BA和BS對(duì)于片劑而言是有利的。任何影響B(tài)A或BS的因素都會(huì)影響顆粒的粉體學(xué)性質(zhì)而影響可成片性。

對(duì)于發(fā)生塑性形變的輔料，影響B(tài)A和BS的因素有潤滑劑、顆粒的尺寸、顆粒的硬度以及輔料的性質(zhì)（粒度、外形、空間結(jié)構(gòu)）等。通常潤滑劑加入方式為內(nèi)加和外加，不同方式使物料具有不同的性質(zhì)，這在考察工藝和處方設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)給予充分考慮和評(píng)估。通常若非處理粉體時(shí)需要（如避免粘輥）加入潤滑劑，則不建議內(nèi)加潤滑劑。與外加潤滑劑相比，內(nèi)加潤滑劑對(duì)可壓性產(chǎn)生的不利影響更加明顯。

加入潤滑劑后的混合時(shí)間會(huì)影響可壓性，如加入硬脂酸鎂后混合時(shí)間過長會(huì)引起過混合現(xiàn)象，引起可壓性降低。一些潤滑劑可以顯著影響片劑的抗張強(qiáng)度，潤滑劑的不同晶型（如硬脂酸鎂的不同晶型）使其比表面積不同而表現(xiàn)出不同的潤滑效率，在不同程度上影響B(tài)S而影響可壓性。API的晶型、形態(tài)、批間PSD差異、表面粗糙程度等也會(huì)存在差異，在不同程度上影響可壓性。

對(duì)于脆性材料而言，輥壓制粒則不會(huì)顯著降低物料的可壓性，但顆粒的硬度仍然很重要，脆性物料如甘露醇、噴霧干燥的一水乳糖、無水磷酸氫鈣等。脆性材料在碾壓后制粒時(shí)更易形成新的斷面，而具有相當(dāng)合適的BA，因此可壓性損失較低。脆性材料與塑性材料比值較高的處方進(jìn)行干法制粒時(shí)可壓性損失速率也會(huì)降低。

干法制粒因設(shè)備使用時(shí)間長了旁路密封性不好導(dǎo)致漏粉較多或一次所制得的顆粒率不滿足流動(dòng)性要求，而會(huì)進(jìn)行多次制粒。制粒次數(shù)會(huì)影響粉體的可壓性損失，以MCC為模型，進(jìn)行多次制粒，第一次輥壓引起MCC可壓性損失最高，并在后面的進(jìn)一步輥壓中繼續(xù)降低，直到第5次輥壓時(shí)可壓性不再損失。當(dāng)在生產(chǎn)上進(jìn)行多次輥壓制粒時(shí)，二次輥壓乃至多次輥壓會(huì)使物料出現(xiàn)“加工硬化”，即在反復(fù)輥壓時(shí)出現(xiàn)半透明或類似微泛油光的條帶，這對(duì)可壓性是不利的，此時(shí)應(yīng)該采取措施減輕“加工硬化”的現(xiàn)象，如降低輥壓、降低供料速度、或提高輥速等。

 

也有研究使用“孔隙率”的概念去表征干法制粒的顆?；蜉亯褐频玫臈l帶，研究發(fā)現(xiàn)孔隙率較高的顆粒在壓力作用下更易發(fā)生形變，這是因?yàn)楦呖紫堵实奈锪暇哂休^大的BA。Herting和Kleinebudde研究了MCC和茶堿二元混合物干法制粒，二者粒徑不同，制備出不同孔隙率的條帶，加入潤滑劑在三種不同壓力下壓片。觀察到干法制粒可壓片性降低，其中孔隙率低的可壓片性損失較高。

 

事實(shí)上輥輪施加的壓力并不是干法制粒時(shí)的實(shí)際輥壓，實(shí)際輥壓也不易于精確控制。因此需要使用某些參數(shù)對(duì)條帶進(jìn)行表征，如密度、孔隙率、機(jī)械強(qiáng)度等，以便在不同型號(hào)、不同品牌的設(shè)備上或生產(chǎn)設(shè)備上通過不同的參數(shù)實(shí)現(xiàn)干法制粒的重現(xiàn)性，解決放大時(shí)面臨的參數(shù)不一致的挑戰(zhàn)。影響干法制粒的因素見圖1。以下因素參數(shù)相同或不同，制備的條帶性質(zhì)相同即可解決放大所面臨的挑戰(zhàn)。

 

條帶的表征

 

2.1脆性（ξ）

 

脆性（ξ）定義為脆性試驗(yàn)中產(chǎn)生的細(xì)粉的分?jǐn)?shù)，即脆碎度。計(jì)算公式如下：（Wb是樣品初始質(zhì)量，Wa是脆性試驗(yàn)后大塊的質(zhì)量）。

 

使用脆碎度測定儀測定條帶的脆性，如圖2a所示，將條帶30g切成30mm×30mm見方的小快，如圖2b所示，但脆性測試轉(zhuǎn)數(shù)和轉(zhuǎn)速與脆碎度測定參數(shù)不同，脆性測試是以50rpm/min的速度轉(zhuǎn)500轉(zhuǎn)。測定后除去細(xì)粉，按照上式計(jì)算脆碎度。每批樣品重復(fù)測定三次，并計(jì)算均值與標(biāo)準(zhǔn)偏差。此法可針對(duì)某一品種的物料特性并根據(jù)后續(xù)的多批次數(shù)據(jù)制定相應(yīng)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。

2.2條帶的密度

《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中將條帶的密度定為產(chǎn)出物料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為中度。測定多批條帶密度的分布范圍在0.942-1.285g/cc之間。但此書中未提及條帶的密度測定方式。條帶密度測定法見下文激光法測定孔隙率部分。條帶的密度測定的兩個(gè)參數(shù)-質(zhì)量和體積，因條帶表面為花紋形式、薄厚分布不均等問題，若沒有先進(jìn)的儀器則測定條帶密度相對(duì)困難。筆者曾采用阿基米德原理測定過條帶的密度，密度分布與《Quanlity by Design for NADAs: A Example for Immediate-Release Dosage Forms》一書中的條帶密度分布范圍相近。測定方法如下：

 

1）截取條帶截段，吹去表面粉體，精密稱定各條帶截段的質(zhì)量m；

 

2）將固體石蠟熔化后將條帶截段置于熔化的石蠟中，并迅速取出，晾涼使石蠟緊密包裹在條帶截段表面，重復(fù)幾次，以確保石蠟?zāi)軌驅(qū)l帶截段密封包裹，并精密稱定包裹物的總質(zhì)量M；

 

3）將包裹物置于盛有一定體積的相對(duì)密度較小的極性溶劑（如甲醇、乙腈等）的量桶中，記錄放置前的體積V1和放置后的體積V2。則條帶密度計(jì)算公式如下。但筆者當(dāng)時(shí)使用該法測定時(shí)的樣本量較少，引入的誤差相對(duì)較大。

 

采用全自動(dòng)包裹密度測定分析儀（圖3）測定干法制粒條帶的密度-此法高度準(zhǔn)確、重現(xiàn)性好，條帶可以多次重復(fù)測定，對(duì)樣品不存在破壞性，可以快速測定規(guī)則或不規(guī)則形狀或尺寸的物體的包裹體積，從而測定出物體的密度。具體步驟如下：將具有高流動(dòng)性、包裹性細(xì)小剛性球體置于圓柱形樣品池中，設(shè)定壓縮力，開始測定后設(shè)備逐漸壓縮樣品池中的球體（球體輕輕固結(jié)）直至壓力達(dá)到設(shè)定值，記錄位移S1；將稱重后的條帶與小球體一起加入樣品池中，細(xì)小球體能夠?qū)钗锿耆采w，開始測定，直至壓力達(dá)到之前的設(shè)定值，記錄位移S2；樣品體積V=S*（S1-S2），其中S為圓柱形樣品池的橫截面積。從而測定出條帶的密度。

2.3孔隙率

Michael G. Herting和Peter Kleinebudde曾經(jīng)測定過孔隙率去表征干法制粒，公式如下：

其中dr為輥輪直徑（cm）；Wr為輥輪寬度（cm）；Vr為輥速（rpm）；g為輥輪間距（cm）；t為時(shí)間（min）；εribbon為條帶孔隙率（%）；mgran為顆粒的質(zhì)量（g）；ρt為混合物的顆粒密度（g/cm3）。

Morten Alles?等人采用激光法和油浸法兩種方法測定了干法制粒條帶的孔隙率。激光法測定孔隙率：該法使用了兩個(gè)激光位移傳感器，能夠測定激光傳感器到條帶的頂部和底部的距離。兩個(gè)激光傳感器之間的距離（U）是已知的，因此可以計(jì)算測量點(diǎn)處條帶厚度。圖4顯示了與測量厚度有關(guān)的距離參數(shù)。激光測定樣品的厚度（T）見下面公式：