干法制粒是將藥物和輔料粉末混合均勻，經(jīng)過一定壓力擠壓成具有一定硬度的塊狀、片狀后，通過篩網(wǎng)制成顆粒的方法。該法靠壓縮力使粒子之間產(chǎn)生結(jié)合力，必要時(shí)可加入干黏合劑，增加粒子間的結(jié)合力。干法制粒適用于熱敏性物料、遇水易分解的藥物以及易于壓縮成型的物料，該工藝在固體制劑中已有廣泛應(yīng)用，是目前國(guó)內(nèi)比較成熟的制粒技術(shù)，與濕法制粒相比較，不需要添加黏合劑，無需潤(rùn)濕、混合干燥等，具有工藝簡(jiǎn)單、易于操作的優(yōu)點(diǎn)[1]。

干法制粒工藝的基本流程如圖1：將物料按混合工藝進(jìn)行混合后，加入到干法制粒機(jī)料斗，通過螺旋桿送料至兩個(gè)壓輥之間，設(shè)置壓輥的轉(zhuǎn)速實(shí)現(xiàn)連續(xù)的送料與出料，通過調(diào)節(jié)壓輥的壓力使薄片成型，最后將成形的薄片經(jīng)剪切粉碎，過篩網(wǎng)整粒得干顆粒。

除上述設(shè)備自身可調(diào)節(jié)的參數(shù)外，還存在壓輥間隙范圍，壓輥間隙范圍也決定了薄片厚度，薄片厚度的調(diào)節(jié)通常與螺旋送料轉(zhuǎn)速、壓輥轉(zhuǎn)速、成型壓力之間三者形成動(dòng)態(tài)變化的過程。

干法制粒工藝設(shè)備基本原理如圖2所示[2]：

干法制粒機(jī)的原理可分為水平送料干法制粒機(jī)和垂直送料干法制粒機(jī)，目前比較常用的是水平送料的干法制粒機(jī)，與垂直送料干法制粒機(jī)比較，水平送料干法制粒機(jī)能夠減少重力作用下漏掉的未經(jīng)干壓細(xì)粉，提高顆粒的收率，且水平送料干壓機(jī)的滾壓區(qū)與顆粒下料區(qū)互相分開，可收集未干壓的細(xì)粉重新加入料斗進(jìn)行干壓，提高干壓的效率，但兩種原理的干壓機(jī)實(shí)現(xiàn)的目的是相同的。

干法制粒工藝考察思路：了解干壓機(jī)的基本工藝流程與設(shè)備原理后，通過一臺(tái)具體的干發(fā)制粒機(jī)來進(jìn)行干法制粒參數(shù)考察。例：一臺(tái)小試干法制粒機(jī)包括列表內(nèi)（見表1）以下參數(shù)，其中干法制粒工藝屬于連續(xù)生產(chǎn)模式，即隨著時(shí)間延長(zhǎng)，生產(chǎn)的批量越大，因此沒有批量的限制，該設(shè)備具備1-40kg/h的生產(chǎn)能力，如果物料足夠，可分批考察不同的參數(shù)。

各因素對(duì)干法制粒效果的影響：

（1）物料粉體特性：物料的粉體特性由處方?jīng)Q定，即物料的原輔料組成是否適合進(jìn)行干法制粒加工，因此在處方考察完成后，根據(jù)物料的可壓縮性、流動(dòng)性等判斷，確定使用干壓工藝后再進(jìn)行參數(shù)考察，或原研廠家同樣采用干法制粒工藝為宜。

（2）成品粒度(0.2-2.0mm)：制粒機(jī)篩網(wǎng)孔徑直徑大小可決定成品的粒度，過大的篩網(wǎng)制得的顆粒不規(guī)則，過小的篩網(wǎng)制得的顆粒可能細(xì)粉較多，對(duì)流動(dòng)性不好的物料則不宜選擇較小的篩網(wǎng)。過大或過小的篩網(wǎng)孔徑都會(huì)對(duì)最終顆粒性質(zhì)產(chǎn)生不良影響。

（3）壓輥壓力(≤160bar)：指兩個(gè)壓輥施加在物料上的力，直接影響物料的壓實(shí)性，對(duì)薄片的硬度也有影響，是干壓制粒中需要考察的關(guān)鍵參數(shù)。

（4）螺旋送料轉(zhuǎn)速(20-80rpm)：螺旋送料轉(zhuǎn)速通常是與其他參數(shù)聯(lián)動(dòng)作用，在設(shè)備的自動(dòng)模式下可根據(jù)壓輥間隙自動(dòng)調(diào)整，因此不是獨(dú)立的關(guān)鍵工藝參數(shù)，不必進(jìn)行單獨(dú)的研究。

（5）壓輥轉(zhuǎn)速（6-18rpm）：壓輥轉(zhuǎn)速?zèng)Q定了物料在壓輥之間軋合區(qū)域的停留時(shí)間，直接影響物料中空氣被排除的情況，同樣會(huì)影響顆粒的壓實(shí)性，同時(shí)，壓輥轉(zhuǎn)速也會(huì)影響干法制粒的生產(chǎn)效率，在工藝可接受的情況下，傾向于使用更大的壓輥轉(zhuǎn)速提高生產(chǎn)效率。

（6）壓輥間隙：是指兩個(gè)壓輥之間最近點(diǎn)的距離，與壓輥間的物料所受壓力及所通過的物料數(shù)量密切相關(guān)。

（7）制粒轉(zhuǎn)速(100-150rpm)：制粒轉(zhuǎn)速影響整粒的效率，在生產(chǎn)中為提高效率，避免整粒工序成為限速步驟，可根據(jù)設(shè)備實(shí)際情況設(shè)定為100-150rpm。

通過對(duì)各因素的影響進(jìn)行評(píng)估，干法制粒工序的關(guān)鍵工藝參數(shù)有：壓輥壓力（bar）、壓輥間隙（mm）及壓輥轉(zhuǎn)速，其中壓輥壓力對(duì)顆粒性質(zhì)有關(guān)鍵影響。實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)：首先對(duì)壓輥壓力進(jìn)行考察，根據(jù)最大壓力范圍內(nèi)（<160bar）設(shè)置單因素考察實(shí)驗(yàn)，可分別考察壓力為20bar 、40bar 、70bar 、100bar等不同壓力。不同壓力參數(shù)條件下得到的薄片，通過直接觀察能得到薄片的厚度和感知硬度等，但信息有限。將干壓得到的顆粒通過測(cè)定粉體學(xué)性質(zhì)能較直觀的體現(xiàn)出差異，畢竟，一個(gè)穩(wěn)定的處方工藝需要量化的指標(biāo)控制而非經(jīng)驗(yàn)。將所得的干壓顆粒繼續(xù)進(jìn)行下一步工藝，可以提現(xiàn)出顆粒性質(zhì)的差異，例如某處方顆粒性質(zhì)對(duì)流動(dòng)性和可壓性影響如下表

同樣壓力條件下（20bar），通過對(duì)細(xì)粉進(jìn)行二次干壓來控制細(xì)粉的比例可改善粉體的流動(dòng)性，干壓制粒壓力增加至70bar或120bar時(shí)，顆粒的可壓性明顯變差，說明顆粒做的過實(shí)、過硬，篩選出工藝可接受的壓力范圍為20-70bar。

在壓輥壓力單因素考察的基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)因子試驗(yàn)或正交試驗(yàn)，各因子水平根據(jù)物料實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)定[3]。例：某處方設(shè)置三因素三水平試驗(yàn)如下表3。

根據(jù)壓片工藝或溶出的實(shí)際情況，設(shè)定可接受的標(biāo)準(zhǔn)，篩選出工藝變量的參數(shù)范圍。表4為舉例，具體參數(shù)還需根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定。

小試參數(shù)考察完成后，小試基礎(chǔ)可為中試放大提供數(shù)據(jù)支持，若小試批和中試批都將使用同一型號(hào)的干法制粒機(jī)，則批量的放大僅僅是延長(zhǎng)制粒時(shí)間，工藝參數(shù)可保持不變，若干法制粒設(shè)備發(fā)生變換，將基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重新對(duì)干法制粒高風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行研究。例：一臺(tái)中試干壓機(jī)設(shè)備參數(shù)如表5所示，該中試設(shè)備具有更大的壓輥面積，生產(chǎn)能力更高，各參數(shù)也已發(fā)生改變。

小試的設(shè)備參數(shù)與放大批并不具有對(duì)應(yīng)的關(guān)系，但二者之間仍然存在緊密的聯(lián)系，即制得的顆粒狀態(tài)保持一致，參考小試顆粒的量化指標(biāo)逆向考察中試干法制粒各參數(shù)，可避免因顆粒性質(zhì)偏差較大影響其它工藝步驟。

參考文獻(xiàn)